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拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨

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  【拉帕替尼中文名称】

  二对甲苯磺酸 拉帕替尼

  【拉帕替尼中文别名】

  N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐

  【拉帕替尼英文名称】

  Lapatinib ditosylate

  【拉帕替尼分子式】

  C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

  【拉帕替尼分子量】

  925.46

  【拉帕替尼商品名】

  TYKERB

  【通用名】

  二甲苯磺酸拉帕替尼片

  【性状】

  拉帕替尼(lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1,ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼黄色片剂,水中溶解度为0.007 mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mL at 25°C.

  【拉帕替尼含量】

  拉帕替尼每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相当于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.

  【适应症】

  TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.

  临床药理学与药代动力学:拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,拉帕替尼抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感,拉帕替尼半抑制浓度为25 和32 nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感,拉帕替尼半抑制浓度在微摩尔级别级别,对于膀胱癌的2种细胞株,RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达),增强顺铂的疗效。拉帕替尼在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

  拉帕替尼口服吸收不完全,拉帕替尼而且个体差异较大,拉帕替尼约4 h后达到拉帕替尼最大浓度(Cmax),拉帕替尼半衰期24 h,每日拉帕替尼给药后6~7 d达到稳态。拉帕替尼每天给药拉帕替尼1 250 mg,拉帕替尼Cmax为2.43 μg/ml(1.57~3.77 μg/ml),拉帕替尼血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4~56 μg.h/ml)。拉帕替尼分开服用较每日1次AUC增加一倍,拉帕替尼与食物同服,AUC增加3~4倍。

  拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(>99%),拉帕替尼体外研究[4]证实,拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。拉帕替尼单剂量终末半衰期为14.2 h,拉帕替尼多次给药后,拉帕替尼有效半衰期延长至24 h,拉帕替尼主要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢,拉帕替尼小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。拉帕替尼肾脏排泄极微,拉帕替尼粪便中回收率约为拉帕替尼口服剂量的27%。

  【临床研究】

  为考察拉帕替尼与卡培他宾联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的拉帕替尼三期临床试验中,入选患者HER2过度表达,为晚期或转移的乳腺癌患者,蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗无效的患者。患者随机给与拉帕替尼1 250 mg,拉帕替尼每日1次,拉帕替尼且在第1~14天每天给予拉帕替尼2 500 mg/m2,拉帕替尼21 d一循环。终末点为肿瘤进展时间,399名患者参加了试验,平均年龄为53岁,14%患者年龄超过65岁,91%为白种人,97%为四期乳腺癌,48%的患者雌激素受体阳性或孕酮阳性,95%为ErbB2 IHC 3阳性IHC 2阳性(荧光素原位杂交法确认),95%患者经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗治疗。4个月后拉帕替尼与卡培他宾联合治疗组与单用卡培他宾的肿瘤进展时间分别为27.1和18.6周。67名转移实体瘤患者,拉帕替尼治疗8周,发现对曲妥单抗耐药的患者有效,能延长患者肿瘤进展时间。拉帕替尼临床试验中,拉帕替尼剂量每日拉帕替尼1 800 mg,患者耐受性良好,拉帕替尼对各种实体肿瘤有效,拉帕替尼包括乳腺癌及头颈部癌症。在于5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用治疗肿瘤的试验中,25名患者口服拉帕替尼,同时给与静脉注射上述三种药物,与传统化疗相比药物剂量降低40%,19名可评价患者中,4名有部分反应,9名疾病处于稳定状态。拉帕替尼在对恶性唾液腺瘤的研究中,拉帕替尼能延长患者肿瘤稳定期6个月以上,且患者拉帕替尼耐受性好。

  【相互作用】

  拉帕替尼在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8,拉帕替尼并且主要由CYP3A4代谢,拉帕替尼抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑,每次0.2 g,2次/d,7 d后可提高拉帕替尼AUC 3~7倍,半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂,每次100 mg,每日2次,3 d后改为每次200 mg,每日2次共用17 d,拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物,抑制糖蛋白的药物可能增加拉帕替尼的血药浓度。

  【用法用量】

  拉帕替尼推荐剂量为拉帕替尼1 250 mg,拉帕替尼每日1次,拉帕替尼第1~21天服用,拉帕替尼与卡培他宾2 000 mg/d,拉帕替尼第1~14天分2次服联用。拉帕替尼,应每日服用拉帕替尼1次,拉帕替尼不推荐分次服用。拉帕替尼饭前1 h或拉帕替尼饭后2 h后服用。拉帕替尼如漏服1剂,拉帕替尼第2天不需剂量加倍。拉帕替尼妊娠级别D,拉帕替尼孕妇禁用。拉帕替尼是否通过乳汁分泌尚不清楚,拉帕替尼哺乳期妇女应停止授乳。拉帕替尼老年人用药与拉帕替尼年轻患者未发现有明显差异。拉帕替尼未对肾脏严重损害及透析患者做过拉帕替尼临床试验,中重度肝损害的患者应酌减拉帕替尼剂量。

  【不良反应】

  拉帕替尼临床试验中观察到的大于10%的拉帕替尼不良反应主要为胃肠道反应,包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等,皮肤干燥、皮疹,其他有背痛、呼吸困难及失眠等。拉帕替尼与卡培他宾合用,不良反应有恶心、腹泻及呕吐,掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降,间质性肺炎。

  拉帕替尼其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用,即是恶心、呕吐、腹泻等症状,其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛,以及疲倦等。拉帕替尼另外还有极少见但是严重的副作用,包括心脏方面以及肺部方面。

  拉帕替尼当病患出现二级(New York Heart Association,NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction,LVEF)下降时,必须停止使用拉帕替尼,以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低拉帕替尼剂量重新用药。拉帕替尼与anthracycline类的化疗药品相比,拉帕替尼的心脏毒性为可逆的,不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量,拉帕替尼并没有一生最多使用量。

  由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物,拉帕替尼在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时,拉帕替尼必须要注意拉帕替尼剂量的调整。拉帕替尼孕妇一般不应该使用拉帕替尼,拉帕替尼因为其怀孕毒性分类为D,拉帕替尼因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益,否则不建议孕妇或育怀孕者使用拉帕替尼。

  【生殖毒性】

  拉帕替尼以中国仓鼠为对象的试验中,未见致癌作用,拉帕替尼也未发现导致染色体变异,拉帕替尼但具有遗传毒性。拉帕替尼大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。拉帕替尼有1例报道,孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼,足月妊娠后产下健康儿。

  拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌,效果较好,且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效,毒副作用轻微,对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物。

  【剂量与用法】

  目前上市的拉帕替尼为拉帕替尼250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用拉帕替尼1250毫克(五锭),拉帕替尼并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量,并持续28天为一疗程。

  拉帕替尼是针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药, 针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂,拉帕替尼临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效,拉帕替尼对乳癌脑转移亦有效。拉帕替尼最新的临床试验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最热门的话题。

  拉帕替尼|人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因,它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。随着对HER-2研究的深入,它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。

  拉帕替尼是可逆的酪氨酸激酶抑制剂,拉帕替尼能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。拉帕替尼作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,拉帕替尼通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。

  【相关临床试验】

  拉帕替尼I 期试验:

  双重EGFR激酶抑制剂拉帕替尼可诱导约半数参加I 期研究的晚期难治性实体瘤患者出现部分反应或疾病稳定。拉帕替尼药物相对无毒性。

  拉帕替尼研究人员治疗了67例表达ErbB1和/或过表达ErbB2的患者,随机指定他们服用5种剂量的拉帕替尼 (每日拉帕替尼500至拉帕替尼1600 mg)之一。拉帕替尼在起始21天的试验期之后,拉帕替尼继续进行治疗直到患者出现疾病进展、拉帕替尼治疗毒性或退出试验。拉帕替尼研究结果发表于2005年8月10日的《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol 2005;23:5305-5313)上。

  作者指出,拉帕替尼药物普遍耐受良好,有44例患者发生了拉帕替尼药物相关性不良事件,拉帕替尼大多数为1或2级腹泻、皮疹、恶心和疲劳。拉帕替尼有5例3级不良事件(腹痛、皮疹、腹泻和胃食管反流病),但无拉帕替尼药物相关的4级拉帕替尼不良事件或死亡。拉帕替尼2例患者中断治疗。在59例评估疾病状况的患者中,4例患者有部分反应,24例病情稳定。每日拉帕替尼650至拉帕替尼1600 mg 拉帕替尼剂量均可观察到拉帕替尼临床活性。12例患者接受拉帕替尼治疗至少6个月,4例拉帕替尼1年以上。

  拉帕替尼Ⅱ期试验:EGF103009为拉帕替尼治疗复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床试验,34例患者接受拉帕替尼 1500 mg/d治疗,22例可以评价疗效,17例接受病理活检。拉帕替尼结果显示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)组11例中8例获临床缓,HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例缓解。拉帕替尼研究初步说明,拉帕替尼对HER-2阳性炎性乳腺癌的疗效突出。

  另一项试验将拉帕替尼作为乳腺癌患者应用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗过程中出现脑转移的解救治疗,共入组39例患者,结果显示,尽管进行全身疗效评价时,仅2例获部分缓解(PR),5例稳定(SD)≥16 周,但对20例脑转移患者进行RECIST标准的疗效分析发现,5例患者脑转移瘤体积缩小≥30%,3 例肿瘤体积缩小15%~30%。拉帕替尼主要不良反应是腹泻和疲劳。拉帕替尼该研究表明,拉帕替尼能够透过血脑屏障,拉帕替尼对HER-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。

  拉帕替尼Ⅲ期试验:(2006年ASCO年会报道)一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。拉帕替尼该研究纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌患者,随机分为拉帕替尼联合卡培他滨组和卡培他滨单药组,两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。研究者认为,拉帕替尼治疗乳腺癌有潜在的临床价值。拉帕替尼另一项Ⅲ期临床试验显示,拉帕替尼对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者,拉帕替尼能阻止肿瘤生长,拉帕替尼并延长患者的总生存期。

  目前已知与拉帕替尼相关的副作用包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征,还包括麻木、麻刺感、红、肿及手足不适。少部分患者有心功能一般性可逆性下降(可以导致呼吸短促)。